Protective effects of psoralen polymer lipid nanoparticles on doxorubicin - induced myocardial toxicity

Abstract Doxorubicin (DOX) induced myocardial toxicity may limit its therapeutic use in clinic. Psoralen (PSO), a major active tricyclic furocoumarin extracted from Psoralea corylifolia, is widely used as an antineoplastic agent in treatment of leukemia and other cancers. This study is aim to find the protective effect of psoralen polymer lipid nanoparticles (PSO-PLN) on doxorubicin-induced myocardial toxicity in mice. The model of myocardial toxicity induced by DOX was established. The experiment was divided into 6 groups: normal saline group, DOX + Sulfotanshinone Sodium, DOX + PSO-PLN (3 mg/kg), DOX + PSO-PLN (6 mg/kg), DOX + PSO-PLN (9 mg/ kg), DOX group. DOX alone treated mice lead to a significant decrease in the body weight, heart weight, and increase in the serum levels of lactate dehydrogenase (LDH), creatine kinase (CK) and malondialdehyde (MDA) markers of cardiotoxicity. However, DOX reduced glutathione (GSH) content and activities of antioxidant enzymes, including superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GPX), were recovered by PSO-PLN. And PSO-PLN also decreased markers of cardiotoxicity in the serum. Western blotting data showed that the protective effects of PSO-PLN might be mediated via regulation of protein kinase A (PKA) and p38. Our study suggest that PSO-PLN possesses antioxidant activities, inactivating PKA and p38 effect, which in turn protect the heart from the DOX-induced cardiotoxicity.

Strain longitudinal global como preditor de cardiotoxicidade induzida por quimioterapia / Global longitudinal strain as predictor of chemotherapy-induced cardiotoxicity

Fundamento: A cardiotoxicidade induzida por quimioterapia (CiC) é uma complicação importante entre os pacientes que recebem antraciclinas. Biomarcadores e parâmetros de imagem têm sido estudados por sua capacidade de identificar pacientes com risco de desenvolver essa complicação. O strain longitudinal global do ventrículo esquerdo (SLG-VE) tem sido descrito como um parâmetro sensível para detectar disfunção sistólica, mesmo na presença de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) preservada. Objetivo: avaliar o papel do SLG-VE como preditor de CiC. Métodos: O presente estudo consiste em uma análise post-hoc do estudo CECCY (Carvedilol for Prevention of ChemotherapyRelated Cardiotoxicity [Carvedilol para Prevenção da Cardiotoxicidade Relacionada à Quimioterapia]), que avaliou a prevenção primária de cardiotoxicidade com carvedilol durante quimioterapia com doxorrubicina em uma população com câncer de mama. Definiu-se cardiotoxicidade como uma redução >10% na FEVE. O SLG-VE foi obtido antes da quimioterapia em pacientes sem doença cardiovascular prévia ou anormalidades no ecocardiograma. Resultados: Trinta e um pacientes submetidos a estudo ecocardiográfico completo incluindo avaliação de SLG-VE antes da quimioterapia foram incluídos nesta análise. Um SLG-VE absoluto <16,9% antes da quimioterapia mostrou 100% de sensibilidade e 73% de especificidade para predizer cardiotoxicidade (AUC=0,85; IC 95% 0,680­0,959, p<0,001). Nesta população, os valores de FEVE antes da quimioterapia não foram preditores de CiC (IC 95% 0,478 a -0,842, p=0,17). A associação de baixos níveis séricos de SLG-VE (<17%) e BNP (>17 pg/mL) dois meses após a quimioterapia aumentou a precisão para detectar CiC de início precoce (100% de sensibilidade, 88% de especificidade, AUC=0,94; IC 95% 0,7810,995, p<0,0001). Conclusões: Nossos dados sugerem que o SLG-VE é um possível preditor de cardiotoxicidade induzida por quimioterapia. São necessários estudos maiores para confirmar a relevância clínica desse parâmetro ecocardiográfico nesse cenário clínico. (AU)

Background: Chemotherapy-induced cardiotoxicity (ChC) is an important complication among patients receiving anthracyclines. Biomarkers and imaging parameters have been studied for their ability to identify patients at risk of developing ChC. Left ventricular global longitudinal strain (LV-GLS) is a sensitive parameter for detecting systolic dysfunction despite the presence of preserved left ventricular ejection fraction (LVEF). Objective: To evaluate the role of the LV-GLS as a predictor of ChC. Methods: This was a post-hoc analysis of the Carvedilol for Prevention of Chemotherapy-Related Cardiotoxicity trial, which evaluated the primary prevention of cardiotoxicity with carvedilol during doxorubicin chemotherapy in a population of patients with breast cancer. Cardiotoxicity was defined as a reduction ≥10% in LVEF. LV-GLS was determined before chemotherapy in patients with no prior cardiovascular disease or echocardiogram abnormalities. Results: Thirty-one patients for whom a complete echocardiography study including measurement of LV-GLS was performed before chemotherapy were included in this analysis. An absolute LV-GLS<16.9% before chemotherapy showed 100% sensitivity and 73% specificity for predicting cardiotoxicity (area under the curve [AUC], 0.85; 95% confidence interval [CI], 0.680­0.959; p<0.001). In this population, LVEF values before chemotherapy did not predict ChC (95% CI, 0.478 to -0.842; p=0.17). The association of low LV-GLS (<17%) and brain-type natriuretic peptide serum levels (>17 pg/mL) at 2 months after chemotherapy increased the accuracy for detecting early-onset ChC (100% sensitivity, 88% specificity; AUC, 0.94; 95% CI, 0.781­0.995; p<0.0001). Conclusions: Our data suggest that LV-GLS is a potential predictor of ChC. Larger studies are needed to confirm its clinical relevance in this clinical setting. (AU)

Disfunção diastólica precoce em pacientes com câncer de mama submetidas à quimioterapia / Early diastolic dysfunction in breast cancer patients undergoing chemotherapy

Fundamento: A quimioterapia para o câncer de mama está associada a complicações cardiovasculares graves, como a insuficiência cardíaca. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo é o principal parâmetro para avaliar a função sistólica nessas pacientes. Todavia, a ocorrência de disfunção diastólica pode preceder à disfunção sistólica. Objetivos: Avaliar as funções diastólica e sistólica do ventrículo esquerdo de portadoras de câncer de mama em tratamento quimioterápico com antraciclinas. Métodos: Trata-se de estudo observacional, longitudinal, analítico e prospectivo. Estudaram-se 62 mulheres com câncer de mama, com idades de 21 a 75 anos, que realizaram ecocardiogramas basais e após 3 meses de tratamento. Avaliaram-se parâmetros de função diastólica, e as pacientes foram classificadas em disfunção diastólica tipos:1, 2 ou 3. Definiu-se a disfunção sistólica como fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 53%. Resultados: Decorridos 3 meses de tratamento, 35 pacientes (56,4%) apresentavam disfunção diastólica tipo 1, e apenas uma (1,6%) do tipo 2. A disfunção diastólica ocorreu em 26 pacientes já na etapa basal e surgiu em dez indivíduos no decurso do tratamento. Os parâmetros de função diastólica velocidade de onda E e relação E/A diminuíram significativamente (p < 0,05) com a quimioterapia, todavia, os demais não tiveram variação significativa. Apenas três pacientes apresentaram disfunção sistólica, porém verificou-se maior redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo no grupo que desenvolveu disfunção diastólica durante o tratamento comparativamente ao grupo que apresentava já disfunção diastólica no período basal (p = 0,04). Conclusão: A disfunção diastólica ocorre precocemente em portadoras de câncer de mama submetidas à quimioterapia. O surgimento de disfunção diastólica no decurso do tratamento se associa à redução significativa da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. (AU)

Background: Chemotherapy for breast cancer is associated with serious cardiovascular complications such as heart failure. The left ventricular ejection fraction is the main parameter used to assess systolic function in these patients. However, the occurrence of diastolic dysfunction may precede that of systolic dysfunction. Objectives: To evaluate left ventricle diastolic and systolic functions in women with breast cancer undergoing chemotherapy using anthracyclines. Methods: This observational, longitudinal, analytical, and prospective study included 62 women with breast cancer aged 21­75 years old who underwent echocardiography at baseline and after three months of treatment. Diastolic function parameters were evaluated, and the patients were classified as diastolic dysfunction type 1, 2, or 3. Systolic dysfunction was defined as a left ventricular ejection fraction ≤ 53%. Results: After three months of treatment, 35 patients (56.4%) had type 1 diastolic dysfunction, while one (1.6%) had type 2. Diastolic dysfunction was identified in 26 patients at baseline and developed in 10 patients during treatment. Diastolic function parameters, E wave velocity, and E/A ratio decreased significantly (p < 0.05) with chemotherapy; however, the others showed no significant variations. Only three patients had systolic dysfunction, but there was a greater reduction in left ventricular ejection fraction in the group that developed diastolic dysfunction during treatment versus the group with diastolic dysfunction at baseline (p = 0.04). Conclusion: Diastolic dysfunction occurs early in women with breast cancer undergoing chemotherapy. Its onset during the course of treatment is associated with a significantly reduced left ventricular ejection fraction. (AU)

La cardiooncología pediátrica como disciplina emergente en Cuba / Pediatric cardio-oncology as an emergent discipline in Cuba

El reconocimiento inicial de la disfunción cardíaca ocasionada por estrategias terapéuticas aplicadas contra el cáncer fue realizado en la sexta década del siglo xx. La Cardiooncología es una nueva disciplina horizontal dirigida a la identificación de los pacientes en riesgo elevado para el desarrollo de toxicidad cardíaca. El eficaz desempeño inherente a la Cardiooncología pediátrica radica en la adecuada selección del medio diagnóstico capaz de identificar y evaluar los indicios de cardiotoxicidad mediante la detección de cambios precoces en la funcionalidad del miocardio tras la aplicación de terapias antitumorales y, sobre todo, la predicción a largo plazo de estos eventos en niños sobrevivientes de cáncer. La cardiotoxicidad secundaria a la terapéutica aplicada sobre estos pacientes es un problema de salud latente en nuestro país que precisa la adopción de medidas organizativas concebidas para su enfrentamiento. Se persigue contribuir a la estructuración de la atención integral correspondiente al niño con cáncer y afectado por cardiotoxicidad en Cuba(AU)

The initial recognition of cardiac dysfunction caused by therapeutic strategies applied against cancer was performed in the sixth decade of the twentieth century. Cardio-Oncology is a new horizontal discipline aimed at the identification of patients at high risk for the development of cardiac toxicity. The effective performance inherent in Pediatric cardio-oncology lies in the appropriate selection of the diagnostic mean which can be capable of identifying and evaluating the indications of heart toxicity by detecting early changes in myocardial functionality after the application of anti-tumour therapies and, above all, the long-term prediction of these events in children survivors of cancer. Cardiac toxicity secondary to the therapies applied on these patients is a latent health problem in our country that requires the adoption of organisational measures conceived for their confrontation. It is pursued to contribute to the structuring of the comprehensive care corresponding to children with cancer and affected by cardiotoxicity in Cuba(AU)

Pesquisa de Cardiotoxicidade em Prontuário de Paciente Submetido à Quimioterapia R-CHOP: um Estudo de Caso / Research on Cardiotoxicity in Patient Chart Submitted to R-CHOP Chemotherapy: a Case Study / Investigación de Cardiotoxicidad en Prontuario de Paciente Sometido a la Quimioterapia R-CHOP: un Estudio de Caso

Introdução: A cardiotoxicidade é um dos efeitos mais significativos no tratamento oncológico. Entre as implicações mais consideráveis, destaca-se a insuficiência cardíaca com disfunção ventricular sistólica ou diastólica. Relato do caso: Paciente do sexo feminino, 39 anos, com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, submetida à quimioterapia com rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (R-CHOP), que apresentou cansaço aos pequenos esforços e aumento da pressão arterial. O ecocardiograma demonstrou disfunção ventricular esquerda leve com hipocinesia difusa e redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), associadas à possível cardiomiotoxicidade da doxorrubicina. O caso foi identificado em uma pesquisa de prontuário e analisado segundo o algoritmo de Naranjo e, em seguida, foi determinada a gravidade das reações adversas cardiovasculares. Conclusão: Este estudo ressalta a importância da busca ativa de eventos cardiovasculares em prontuários de pacientes submetidos à quimioterapia cardiotóxica e do papel da farmacovigilância nesse contexto.

Introduction: Cardiotoxicity is one of the most significant effects of oncological treatment. Among the major relevant consequences, heart failure with systolic or diastolic ventricular dysfunction stands out. Case report: 39-year-old female patient with diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma who underwent rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (R-CHOP chemotherapy) and presented fatigue while exerting small efforts and increased blood pressure. The echocardiogram showed mild left ventricular dysfunction with diffuse hypokinesia and reduction of left ventricular ejection fraction (LVEF) associated with the possible cardiomyotoxicity of doxorubicin. The case was identified in a chart survey, and analyzed according to the Naranjo Algorithm, and then the severity of the adverse cardiovascular reactions was determined. Conclusion: This study highlights the importance of the active search for cardiovascular events in medical charts of patients undergoing cardiotoxic chemotherapy and the role of pharmacovigilance in this context.

Introducción: La cardiotoxicidad es uno de los efectos más significativos del tratamiento oncológico. Entre los efectos más considerables, destaca la insuficiencia cardíaca con disfunción ventricular sistólica o diastólica. Relato del caso: Paciente de 39 años con linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B que se sometieron a quimioterapia con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP). Pequeños esfuerzos y aumento de la presión arterial. El ecocardiograma mostró una disfunción ventricular izquierda leve con hipocinesia difusa y reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) asociada con la posible cardiomioxicidad de la doxorrubicina. El caso se identificó en una encuesta gráfica y se analizó de acuerdo con el algoritmo de Naranjo, y luego se determinó la gravedad de las reacciones cardiovasculares adversas. Conclusión: Este estudio destaca la importancia de la búsqueda activa de eventos cardiovasculares en los registros médicos de pacientes sometidos a quimioterapia cardiotóxica y el papel de la farmacovigilancia en este contexto.

Cardioproteção durante o tratamento oncológico / Cardioprotection during cancer treatment

O primeiro passo para a prevenção de cardiotoxicidade é avaliar o indivíduo quanto ao risco cardiovascular basal e identificar os pacientes de alto risco. É essencial a abordagem proativa, otimizando o tratamento das doenças cardiovasculares existentes e reduzindo os fatores que contribuem para o aumento do risco cardiovascular. Essa avaliação é um processo contínuo, que deve acontecer durante todo o tratamento. Nos pacientes candidatos a altas doses de antraciclina, algumas estratégias possíveis para mitigar a cardiotoxicidade são o uso de infusão contínua de antraciclina em vez de infusão em bolus, uso de doxorrubicina lipossomal em substituição a doxorrubicina tradicional e uso de dexrazoxano antes da infusão de antracíclico. As evidências atuais ainda não corroboram o uso rotineiro de bloqueadores neuro-hormonais ou estatinas como agentes cardioprotetores em todos os pacientes tratados com quimioterapia potencialmente cardiotóxica

he first step in preventing cardiotoxicity is to evaluate the baseline cardiovascular risk in the individual, and to identify high-risk patients. A proactive approach is essential, optimizing the treatment of existing cardiovascular patients and reducing the factors that contribute to the increase in cardiovascular risk. This evaluation is a continuous process that should occur throughout the treatment. In candidate patients for high-dose anthracycline, some possible strategies to mitigate cardiotoxicity are the use of continuous anthracycline infusion instead of as a bolus, the use of liposomal doxorubicin to replace traditional doxorubicin, and the use of dexrazoxane prior to anthracycline infusion. Current evidence does not support the routine use of neurohormonal blockers or statins as cardioprotective agents in all patients treated with potentially cardiotoxic chemotherapy

Radioterapia e cardiotoxicidade / Radiotherapy and cardiotoxicity

Os avanços da radioterapia aumentaram a taxa de sobrevida dos pacientes em tratamento oncológico em até 90% em alguns casos. A prevalência acumulada de doença cardíaca relacionada com a radioterapia é estimada em 10% a 30% de 5 a 10 anos após o tratamento e é dose-dependente. A dose acumulada e seu fracionamento podem determinar os efeitos cardíacos agudos e crônicos da radioterapia. Além disso, a progressão da doença cardíaca induzida pela radiação a curto e longo prazo em cada paciente ainda não é completamente compreendida. Sabe-se que o dano cardíaco está relacionado com o dano endotelial que acomete a micro e a macrovasculatura, e o acompanhamento dos pacientes expostos deve seguir recomendações.

Advances in radiotherapy have increased the survival rate of cancer patients by up to 90% in some cases. The cumulative prevalence of radiotherapy-related heart disease is estimated at 10% to 30% five to ten years after treatment, and is dose-dependent. The accumulated dose and its fractionation may result in acute and chronic cardiac effects of radiotherapy. In addition, the progression of short- and long-term radiation-induced heart disease in each patient is still not fully understood. It is known that heart damage is related to endothelial damage, which affects the micro and macro vasculature, and the follow-up to these exposed patients should follow the recommendations

Quimioterapia e cardiotoxicidade / Chemotherapy and cardiotoxicity

A evolução do tratamento oncológico resultou no desenvolvimento de fármacos altamente eficazes. No entanto, os efeitos colaterais da terapia antitumoral ainda são frequentes e, muitas vezes, limitantes. Entre os efeitos adversos possíveis, a cardiotoxicidade representa um grupo importante de manifestações, com impacto negativo a curto e longo prazo na evolução desses pacientes. Esses eventos podem ocorrer na ausência de fatores de risco de doença cardiovascular e sua evolução ainda não está totalmente esclarecida. Curiosamente, podem ser desencadeadas tanto por terapias sistêmicas convencionais quanto por novas terapias relacionadas com alvos moleculares específicos. As definições de cardiotoxicidade ainda são diversas e não há um consenso universal. Em linhas gerais, pode ser entendida como qualquer alteração da homeostase do sistema cardiovascular induzida pelo tratamento do câncer. O dano cardíaco pode apresentar-se por vasta gama de condições clínicas, como por exemplo, alterações metabólicas, hipertensão arterial sistêmica, síndromes coronarianas agudas, tromboembolismo arterial e venoso, arritmias, entre outros. Muitos destes eventos têm prognóstico pior que muitas neoplasias. Assim, o conhecimento dos efeitos adversos cardíacos do tratamento antineoplásico é de suma importância, e a avaliação cardiovascular do paciente com câncer é fundamental. O intuito desta revisão é apresentar de forma prática as drogas oncológicas com maior potencial cardiotóxico e discutir de forma resumida seus principais efeitos cardiovasculares. Serão discutidas brevemente as definições, os mecanismos de agressão cardíaca e as manifestações clínicas principais, além da evolução e manejo inicial

The evolution of oncological treatment has resulted in the development of highly effective drugs. However, the side effects of antineoplastic therapy are still frequent, and often limiting. Among the possible adverse effects, cardiotoxicity represents an important group of manifestations, with negative impact on the clinical development of these patients in the short and long terms. These events can occur in the absence of risk factors for cardiovascular disease, and their clinical course is still not fully clarified. Interestingly, they can be triggered by both conventional systemic therapies and by new therapies with specific molecular targets. There are several definitions of cardiotoxicity, and there is no universal consensus. In general terms, it can be understood as any modification of cardiovascular system homeostasis induced by cancer treatment. Cardiac damage can present as a wide range of clinical conditions, such as metabolic changes, systemic arterial hypertension, acute coronary syndromes, arterial and venous thromboembolism, and arrhythmias, among others. Many of these events have a worse prognosis than many neoplasms. Thus, the knowledge of the adverse cardiac effects of antineoplastic treatment is of paramount importance, and the cardiovascular evaluation of the cancer patient is essential. The purpose of this review is to offer a practical presentation of oncological drugs with greater cardiotoxic potential, and to summarize its main cardiovascular effects. The definitions, mechanisms of cardiac aggression, and main clinical manifestations will be briefly discussed, as well as the clinical course and initial management